2020-02-27 18:24:34新京报 记者:王卡拉 编辑:王鹿
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新冠肺炎临床试验注册达263个 患者招募困难已现

2020-02-27 18:24:34新京报 记者:王卡拉

新京报讯(记者王卡拉)截至2月27日下午,在中国临床试验注册中心,以“COVID-19(新冠肺炎)”为关键词进行搜索,共有263个临床试验注册,其中176个为干预性临床试验,观察性研究有61个,仅2月26日一天就多达16个项目注册。新冠肺炎临床试验“一窝蜂”,已经导致患者招募难等问题出现。

 

针对上述问题,世界卫生组织专家提出,研究项目应有优先次重,优先可能帮助更快挽救生命的研究项目。在最新一期的《中华流行病学杂志》上,多位专家也联合呼吁,要尽量避免干扰临床救治,避免增加临床工作负担。

 

临床试验注册18天内猛增至263个

 

从目前中国临床试验注册中心注册的263个COVID-19相关临床试验信息来看,内容涉及抗癌药物、抗流感药物、干扰素、糖皮质激素、各种中药及中药注射剂、脐带血、维生素C、营养评估与支持治疗、间充质干细胞外泌体雾化吸入治疗等,甚至还有太极拳对新冠肺炎患者康复期肺功能及生存质量影响的随机对照研究。2月10日至2月27日,短短18天,注册的临床试验就从40多个猛增至263个,这其中有60个尚未获得伦理委员会批准。

 

面对蜂拥而至的临床试验,近日,南京医科大学陈锋教授、中山大学郝元涛教授等12位专家学者联合发布《关于科学、规范、有序地开展新型冠状病毒肺炎相关临床试验的建议》(简称《建议》),针对新型冠状病毒肺炎的严重疫情,为更好地预防和救治,应积极支持诊断性研究与有关流行病学和疾病临床特征的观察性研究。但如果是为了评估治疗效果而进行临床试验,则需要谨慎,因为目前阶段病例积压最多、临床最困难,是降低病死率、提高治愈率的关键时刻。

 

多家上市药企宣布开展临床试验

 

据新京报记者不完全统计,共有6家上市医药企业发布了与新冠肺炎药物相关的临床试验公告。

 

2月27日,歌礼制药宣布,由南昌市第九医院陈宏义主任团队发起的口服戈诺卫联合利托那韦治疗新型冠状病毒肺炎临床研究中,已有3例接受治疗的患者达到国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》的出院标准后出院,其他入组患者正在治疗中。

 

舒泰神2月21日发布公告称,其全资子公司北京德丰瑞研发的关于BDB-001注射液治疗新冠肺炎的Ib期临床试验已获得海南省第三人民医院伦理委员会批准,完成准备工作,即将开展上述临床试验。适应症为用于新型冠状病毒感染者降低重症肺炎的发生率、降低急性呼吸窘迫综合征的发生率;用于新型冠状病毒感染所致重症肺炎的治疗。

 

2月20日,万邦德发布公告,万邦德制药与温州医科大学附属第二医院、育英儿童医院正式签署相关药物试验协议,开展“盐酸溴已新片联合标准治疗/标准治疗对于新型冠状病毒肺炎疑似及轻型患者的疗效及安全性”研究,目前在临床研究注册平台ClinicalTrials.gov进行项目注册,已成功入组病例,确定了试验组与对照组,已进入用药试验阶段。

 

海正药业2月17日发布公告称,公司获得法维拉韦片(又称:法匹拉韦片)的《药物临床试验批件》,该临床试验批件正是针对该药的新适应症——新冠肺炎。海正药业称,目前临床试验尚待开展,后续待完成一系列临床试验步骤后还需提交审评审批。

 

2月15日,众生药业发布公告称,公司迅速完成磷酸氯喹片的恢复生产工作并获得《药品补充申请批件》。公司已分别与荆州市中心医院和北京大学第三医院达成磷酸氯喹片临床试验合作意向,共同研究新型冠状病毒临床有效治疗方案。作为临床研究合作单位,众生药业不仅提供磷酸氯喹片试验样品,同时还积极参与临床方案的讨论。

 

2月10日、2月13日,广生堂分别发布公告,公司仿制药G1、G2和G3用于新冠病毒肺炎治疗的相关临床试验研究先后获得伦理批件,正在有序推进临床试验。

 

临床试验无序开展致患者入组难度加大

 

《建议》中提及,据目前资料,轻症患者治愈率可达90%以上,如果试验药物能将有效性提高到95%,则每个试验需要近1000例知情同意者参与;如果采用重症转化率,湖北的重症占比不超过20%,如能降低5%是非常好的治疗,如此同样需要800到1000例患者参与研究。如果选择重症患者作为研究对象,应当以病死率为主要疗效指标。据目前资料看,初诊为重症的患者病死率为6%,如果试验药物能将病死率降低50%,理论上则每个试验至少需要800例重症患者参与。而目前有些研究的样本量明显不够,可能因把握度不足而难以获得预期结论。如果100多项治疗性临床试验都满足样本量要求,患者数量明显不够。事实上,研究的数量还在增加。

 

按上述专家所推断的数据,新京报记者以800例患者入组计算,176个干预性临床试验如果全部开展,所需患者超过14万例。

 

专家认为,如果所开展的试验没有高质量研究设计,如样本量不足、对照组选择不合理、分组随机化与遮蔽执行不严格、疗效指标评价标准不客观,加之数据完整性、真实性保障不充分,那么这些临床研究就难以提供高质量的有效性和安全性证据,使受试患者、研究者和管理部门的努力付诸东流。

 

世界卫生组织也发现了这个问题。在2月24日世界卫生组织举行的中国冠状病毒联合专家考察组新闻发布会上,联合考察组组长布鲁斯·艾尔沃德博士提及,瑞德西韦临床研究项目负责人、中日友好医院副院长曹彬表示,目前招募病人在变难,一是病例减少了,二是其他临床试验也在同时开展。

 

在科技部、国家卫健委、国家药监局等多部门支持下,抗病毒药物瑞德西韦临床研究项目首批新冠肺炎重症患者于2月6日接受用药。在前期的细胞和动物实验中,瑞德西韦均显示出对SARS冠状病毒、MERS冠状病毒有较好的抗病毒活性。

 

“我担心,很多正在开展的临床试验由于设计上的缺陷,可能最终无法提供明确信息。”2月26日,Aaron Diamond艾滋病研究中心主任、哥伦比亚大学医学院何大一教授在药明康德“科学战疫线上论坛”上也表达了自己的担忧。

 

何大一教授指出,关于“老药新用”,一些药物有一定的科学证据支持,如聚合酶抑制剂、逆转录酶抑制剂等。这类药物中有一些已经在此前进行过治疗SARS冠状病毒的临床试验,由于临床试验设计不完善,大多数试验没有获得定论,这些研究没有持续进行下去,现在面对的是同样的挑战。

 

研究项目应有优先次重 结论需谨慎发布

 

布鲁斯·艾尔沃德博士强调,研究项目应该有优先次重,优先那些可能帮助我们更快挽救生命的研究项目,以便快速地掌握知识进一步阻断病毒传播,进一步降低重症率及病死率。这不是中国独有的问题,也是全球的问题。

 

目前有一种观点认为,在抗疫如此紧张繁忙的非常时期,无需这么严谨、操作上也有困难的设计,可以在样本量和试验设计上做些让步。陈锋等专家认为,这些想法也许初衷是好的,但后果往往是得不出可靠的结论,也就是对患者不负责任。SARS时期已经有了足够的教训,不能再犯这类错误。治疗无效不等于没有副作用,尤其在这时,不允许将无效药物的风险转嫁给患者。

 

为此,专家在《建议》中呼吁,研究者需要自律,严谨科学地设计临床试验,避免利益冲突。越在困难时候越要坚守循证医学底线,临床试验必须经过研发单位正常伦理审查,如果在异地开展临床试验,其方案必须经异地卫生行政部门审核备案,异地卫生行政部门有监督实施的义务与权力。

 

临床试验设计必须坚持随机、对照、重复的基本原则,尽量采用客观指标,尽可能使用盲法评价,并遵循临床试验统计学指导原则,避免仓促分析导致错误结论。在临床试验没有结束时,课题组不应该发布未经审核的研究结果,一是避免对研究结果的解释引入偏倚,二是避免媒体过度炒作影响公众对研究的期待。

 

同时,专家建议相关政府管理部门应该科学、规范、有序地组织此类研究,有关部门应该实地现场检查、督导与调研。

 

新京报记者王卡拉

编辑 王鹿 校对 李铭


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